Die nähere Erforschung der genetischen Grundlagen vieler Krankheiten gelingt nicht ohne Versuchstiere wie die Knock-out-Mäuse. Die aber sind weniger leicht und preiswert zu bekommen, als man denkt.

Leise surren die Roboter im Sanger Center. Hier, in der Nähe des britischen Cambridge, werden Knock-out-Mäuse am Fließband hergestellt. Computer suchen nach interessanten Gensequenzen. Roboter stellen passende DNA-Sonden her, am Ende steht aber immer noch Handarbeit. Eine kleine Kompanie von Forschern unter der Leitung von Professor Allan Bradley spritzt die DNA-Sonden in Mäusestammzellen, aus denen dann bei Bedarf quicklebendige Nager herangezogen werden können.

Bradley: "Unser Traum ist, für jedes einzelne Gen im Erbgut der Maus einige Hinweise auf seine Funktion zu haben. Die Herausforderung ist sehr, sehr groß. In den letzten 15 Jahren hat die Gemeinschaft der Forscher in vielen 1000 Laboren rund um die Welt vielleicht 3000 bis 4000 Knock-out-Mäuse hergestellt. Wir wollen zehnmal so viel erreichen und das nicht in fünfzig Jahren sondern in den nächsten drei oder vier Jahren. Diese Herausforderung können wir nur bewältigen, wenn wir die Forschung auf einige wenige Institutionen konzentrieren."

Das europäische Projekt EUCOMM will für jedes der rund 20.000 Maus-Gene einen Knock-out herstellen. Im Moment ist in etwa Halbzeit. Die Tiere werden allen Forschern als Werkzeug zur Verfügung gestellt. Sie haben die Arbeit auf vielen Feldern revolutioniert, meint Professor Bernhard Herrmann vom Berliner Max-Planck-Institut für molekulare Genetik.

"Es ist für die biologische Forschung an Säugetieren heute nicht mehr wegzudenken. Die Knock-out-Maus erlaubt im Gegensatz zur Zellkultur die Beantwortung wichtiger Fragen im ganzen Organismus."

Eine Zelle kann eben keinen hohen Blutdruck haben, ganz anders als eine Knock-out-Maus. Dieser Tiere haben schon auf die Spur von einem guten Dutzend Hochdruckgenen geführt. Auch in der Krebsforschung und beim Verständnis von Erbleiden haben diese Tiere wichtige Fortschritte ermöglicht. Neben den Knock-out-Mäusen gibt es inzwischen noch viele andere maßgeschneiderte Tiere. Bei der Alzheimermaus zum Beispiel wurde nicht einfach ein Gen ausgeschaltet, die Nager-DNA wurde durch ihr menschliches Gegenstück ersetzt. Dieser Knock-in entwickelt nicht nur die typischen Ablagerungen im Gehirn sondern auch Gedächtnisprobleme und wird weltweit in den Alzheimerlaboratorien eingesetzt. In Tübingen hat Professor Matthias Jucker diese Alzheimermaus mit einer weiteren künstlichen Genveränderung gekoppelt. Diese Doppel-Mutante hat leuchtend grüne Abwehrzellen. Wie in einem Film kann er jetzt das beobachten, was mit zusätzlich rot gefärbten Alzheimerplaques geschieht.

Jucker: "Zuerst kommen diese roten Plaques und sie werden immer mehr und sie werden immer größer, und das erste ist, was passiert, dass eine Mikrogliazelle, die in der Nähe ist, innerhalb von wenigen Stunden, hier haben wir ein Beispiel von etwa 12 Stunden, zuerst die Fortsätze und dann der Zellkörper zu der Amyloidablagerung geht und dann mit ihren Fortsätzen das ganze Amyloid eigentlich umschlingt, in einer Weise, wie sie eigentlich das Ganze wegräumen wollte, aber wie Sie sehen, aus irgendeinem Grund klappt das offensichtlich nicht, dieses Auffressen nicht, es klappt nicht."

Ein Impfstoff soll die Abwehrzellen unterstützen, für seine Entwicklung sind die Knock-out-Mäuse unerlässlich. Neben den Knock-outs und den Knock-ins gibt es inzwischen auch Mäuse, bei denen sich die künstlichen Gene in festgelegten Geweben oder zu bestimmten Zeitpunkten anschalten lassen. Der Erfolg der Knock-out-Mäuse führt zu einem steigenden Bedarf an Versuchstieren. Dabei ist die Herstellung dieser Tiere nach wie vor schwierig, meint Bernhard Herrmann. Wer 15.000 bis 20.000 Euro im Forschungsbudget übrig hat, kann sie inzwischen von spezialisierten Firmen züchten lassen, alle anderen müssen viel üben, um das nötige Fingerspitzengefühl zu entwickeln.

Herrmann: "Dass das jeder machen könnte im Labor, nein, das ist nicht der Fall, man braucht immer noch sehr viel Expertise."

Bei ihm im Labor ist ein erfahrener Mitarbeiter etwa ein halbes Jahr beschäftigt, bis eine Knock-out-Maus fertig ist. Es handelt sich zum Beispiel um Tiere mit Problemen bei der Lungenreifung, die helfen sollen menschliche Entwicklungsstörungen zu verstehen. Auch wenn am MPI für molekulare Genetik Dutzende Knock-out-Mäuse in den Käfigen rascheln, ist es für Dr. Heinrich Schrewe doch jedes Mal spannend, wenn nach der letzten Verpaarung die ersten Nachkommen mit dem geplanten Gendefekt zur Welt kommen. Eine Knock-out-Maus lässt sich zwar genetisch exakt planen, die Auswirkungen des Genverlustes sind aber oft überraschend.

Schrewe: "Es kann sein, dass man einem Gen wichtige Funktionen im Organismus zuschreibt, dann aber feststellen muss, dass kein Phänotyp zu beobachten ist, dass also die Tiere dann doch sich normal verhalten."